Luke Wilson nació el 21 de septiembre de 1971 en Dallas, Texas, Estados Unidos.
Luke Cunningham Wilson es hijo del ejecutivo de publicidad Robert Wilson y de la fotógrafa Laura Wilson. Sus hermanos Owen y Andrew también se dedican al mundo del cine.
Tras cursar estudios universitarios y en el año 1993, Luke colaboró como actor en «Bottle Rock», un corto escrito por su hermano Owen y por el director Wes Anderson. Este trabajo independiente sería premiado en el Festival de Sundance, hecho que llamó la atención de James L. Brooks, quien produciría la misma historia pero como largometraje con el mismo título «Bottle Rock (Ladrón que roba a otro ladrón)» (1996).
En 1997, Luke daría inicio una relación con la actriz Drew Barrymore, con quien coincidiría en varias películas: «Los padrinos del novio» (1997) de Tamra Davis, «Todo queda en casa» (1998) de Dean Parisot, «Los Ángeles de Charlie» (2000) de McG y su secuela, «Los Ángeles de Charlie: Al límite» (2003). En el momento de rodar estas adaptaciones de la serie de televisión, Luke y Drew ya habían roto su noviazgo, hecho producido en el año 1998. Otra actriz con la que estuvo relacionado brevemente fue Gwyneth Paltrow, su compañera de reparto en «Los Tenenbaums: Una familia de genios» (2001), sátira dirigida por Wes Anderson, con quien también colaboró en «Academia Rushmore» (1998), otro título co-escrito entre Anderson y Owen Wilson.
