Su nombre verdadero es Amanda Mandy Rodgers. Nació el 31 de enero de 1973 en Melbourne (Australia). Es la pequeña de dos hermanos, y creció al lado de su madre, ya que su padre falleció de un ataque al corazón cuando ella tenía 9 años. Después de probar en el mundo de la moda a los 14 años, entró en la Universidad de Melbourne, ya que quería hacer derecho.
Sin embargo, cuando al realizar un casting fue escogida para interpretar un papel en Sirens (Sirenas), decidió que ésa sería su profesión. Así que esta película, en la que interpretaba a Giddy, junto a Hugh Grant y Elle Macphearson, fue su gran debut. Después conoció a Sam Neill (su ídolo), quien le enseñó el arte de la interpretación. En 1995 se trasladó a Los Ángeles en busca de nuevos papeles, consiguiendo únicamente breves apariciones como en la película Scream 2 (1997). Precisamente en verano de 1997 David E. Kelley se fijó en ella y le propuso un papel en Ally McBeal, papel que le lanzó a la fama y les abrió las puertas a nuevas películas como la reciente Stigmata.
Algunas de las películas en las que ha intervenido son: Sirens (1994), The Women in the Moon (1995), Too Something (1995), interpretando a Maria Hunter, Scream 2 (1997), Perfect Assassins (1998), Girl (1998), donde hacía el papel de Carla, American Intellectuals (1998), Stigmata (1999), donde es Jennifer Kelliho y The Invisibles (1999), interpretando a Joy.
En el año 2001, protagonizó Who is Cletis Tout? con Christian Slater. Desde el 2004, de Rossi ha ocupado el papel de Lindsay Fünke, en la serie de FOX, Arrested Development, la cual ya lleva tres temporadas al aire.
En diciembre de 2004, de Rossi confesó que era lesbiana y que había comenzado una relación con la comediante Ellen DeGeneres. Antes había tenido una larga relación con la cantante Francesca Gregorini, hija de Barbara Bach e hijastra de Ringo Starr. Según informes de prensa, las dos mujeres habían planeado su boda, antes de que de Rossi conociera a DeGeneres.
